Vitamina D, deporte e inmunidad

La vitamina D es mucho más que una vitamina necesaria para absorber calcio y mantener nuestro esqueleto (evitando la temida osteoporosis). Actualmente se le da el rango de “hormona”, al considerarse su acción en el organismo activando o desactivando genes, para lo que se une a una proteína conocida como "vitamina D receptora" (VDR) que, en el interior de la célula sirve como un factor de trascripción que actúa dentro del núcleo celular. El VDR pertenece a una familia de proteínas conocidas como "receptores nucleares" que responden a hormonas como los estrógenos y la testosterona.

Por otro lado, su acción más conocida es sobre la homeostasis del calcio (algo así como “la autorregulación del calcio”), que comienza con la exposición a la luz ultravioleta del sol, de un derivado del colesterol (el 7-dehidrocolesterol) que hay en las células de la piel. A partir de ahí, se forma en el hígado la 25-hidroxivitamina D3, que es la forma circulante de la vitamina D. Posteriormente, los riñones convierten la 25-hidroxivitamina D3 en 1,25-dihidroxivitamina D3, que es lo que se considera la “forma activa” de la vitamina.D. Pues bien, parece que la 1,25-D actúa a través de regular la activación de por lo menos 1000 genes diferentes, incluyendo aquellos que se relacionan con el metabolismo del calcio, su deposito en los huesos y la formación de estos. En los últimos 20 años los científicos han individualizado muchos otros genes que regula la vitamina D, incluyendo genes cruciales para una variedad de la inmunidad celular –luego insistiremos en este detalle-.

Los investigadores de varias universidades norteamericanas descubrieron, en el siglo pasado, que una hormona producida por la glándula paratiroides es crítica para el mantenimiento de una cantidad determinada de la forma “activa” de vitamina D en la sangre; de tal forma que cuando se necesita calcio, la glándula paratiroides envía la hormona paratiroides a los riñones, para que inicien la producción de esa forma activa. Posteriormente, la presencia en plasma de dicha forma activa de vitamina D, implica que los intestinos transfieran el calcio de los alimentos a la sangre. Por todo ello, cuando se toma muy poco calcio en la alimentación, o el calcio no se absorbe suficientemente, tanto la vitamina D como la hormona paratiroidea inician un proceso por el cual el calcio almacenado se obtiene de los huesos, lo que genera su descalcificación (osteoporosis). Todo este complejo proceso podría resumirse en que hay que tomar calcio, exponerse a la luz solar y tener un hígado y unos riñones sanos. Pero, sin embargo, en la actualidad, nuestros ancianos pierden masa ósea, se caen, se fracturan los huesos y quedan encamados y discapacitados en muchas ocasiones en medio de fuertes dolores. ¿Que falla?

Pues bien, hace unos años, unos investigadores norteamericanos descubrieron que si comparábamos la relación entre la 25-hidroxivitamina D3 y la 1,25-dihidroxivitamina D3, en ciudadanos afroamericanos actuales y la comparamos con la de nuestros antepasados, esta relación está muy alterada. En nuestros ancestros dominaba la forma 25 hidoxi, mientras que en los afroamericanos actuales domina la 1,25 dihidroxi -recordemos que esta es la forma activa, que actúa como una hormona y que provoca alteraciones en la secreción de paratohormona y en el metabolismo del calcio-.

El origen de esta alteración está en los cambios dramáticos que ha sufrido nuestra dieta y la forma de enfrentarnos al medio ambiente. Cuando estábamos en los albores de nuestra evolución, comíamos insectos (cutículas y calcio), roíamos hueso (calcio), comíamos espinas de pescado (calcio), hortalizas y plantas ricas en calcio….. Ahora le quitamos las espinas al pescado, nadie roe huesos, tomamos pocas verduras y sin embargo, tomamos cereales y alimentos que secuestran calcio y nos contentamos con el hecho de que tomamos leche. Hacemos poco ejercicio físico, ingerimos poco calcio, tenemos mucha forma activa de la vitamina D y…. finalmente, osteoporosis, no podía ser de otra forma…

Podríamos pensar, por otro lado, que eso es potestativo de los países fríos o con poca insolación. España está protegida de esta hipovitaminosis ya que el predominio de la luz solar es abrumador en casi todas nuestras regiones. Sin embargo, en un reciente estudio (2005) de la Unidad de Metabolismo Mineral del Hospital Reina Sofía de Córdoba, un grupo de investigadores encontró que más de un 80 por ciento de mujeres posmenopáusicas sanas tenían insuficiencia en vitamina D (menos de 30 ng/ml), mientras un 5 por ciento tenía deficiencia grave (menos 10 ng/ml), lo que confirmaba la evidencia creciente de que la elevada prevalencia (el número de casos en que se produce esta deficiencia) de la insuficiencia en vitamina D en todo el mundo ocurre también en España, pese a que el estudio se hizo en una ciudad como Córdoba que por su latitud (37.85º N) y horas de sol al año posibilita la formación de vitamina D.

Hasta ahora hemos explicado aspectos muy conocidos de la vitamina-hormona D. A continuación voy a centrarme en su relación con la inmunidad, aspecto muy importante en relación con la práctica deportiva intensa en la que se da la llamada “open window” o ventana abierta a las infecciones leves tan comunes en deportistas sometidos a entrenamientos de alta intensidad y duración.

La explicación la tenemos en la Figura siguiente

Vamos a explicarlo aunque nos pongamos un poco técnicos y empleemos un lenguaje de jerga médica –también pondré la bibliografía para acceder a ella en el caso de precisar mayor información-:

Un ejercicio físico extenuante induce cambios en los linfocitos circulantes, monocitos TLR (receptores similares a Toll), y en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (Gleeson M, 2007; Campbell JP y col 2009). En las células NK (medido por la relación CD56bright:CD56dim) (Timmons BW and Cieslak T, 2008). En las concentraciones de lisozima, lactoferrina e IgA en saliva (West NP y col 2008; Bishop NC and Gleeson M, 2009). Asimismo disminuye la proliferación celular inducida por mitógeno y la producción de célula de IL-2 y de IFN-GAMA (Gleeson M and Bishop NC, 2005). El argumento podría ser un mecanismo hormésico debido al aumento que el ejercicio provoca de proteínas de choque térmico Hsp70 y 72, lo que generaría una respuesta inmunitaria (Horn P y col 2007; Whitham M and Fortes MB, 2008). Las catecolaminas segregadas durante el esfuerzo intenso serían “la señal” para esa respuesta inmunitaria (Ortega E y col, 2007). Finalmente el aumento de cortisol estaría relacionado con un aumento de TNFalfa, IL-1 y finalmente IL-6 (citocinas proinflamatorias inversamente relacionadas con el estado inmunitario) (Mastorakos G y col, 2005).

Pues bien, tal como comentamos, la vitamina D actúa a través del receptor específico perteneciente a la superfamilia de receptores nucleares hormonales (VDR). Regula la transcripción génica por homodimerización y heterodimerización con el receptor X (RXR), receptor específico del ácido 9-cis-retinoico. El elemento de respuesta al que se une el dímero VDR-RXR se denomina elemento de respuesta a vitamina D (VDRE). El complejo se une al ADN y regula la transcripción de diversos genes (Rodrigo Mora y col 2008). Su función es, pues, la de una auténtica hormona (sistema endocrino de la vitamina D (SEVD)), aunque se la siga llamando vitamina. Su relación con los procesos infecciosos proviene de hace más de veinte años (Lemire JM y col 1984; Rigby WF y col 1984). 

Recientemente, el interés ha crecido como consecuencia de dos hechos: 1) El convencimiento de que el sistema inmune podría convertir vitamina D circulante en su forma activa y 2) el hecho de que ésta forma activa induce la formación de catelicidinas (péptidos antimicrobianos que se expresan en leucocitos y células epiteliales de mamíferos y otros vertebrados) que, a su vez, inhibe la replicación de micobacterium tuberculosis en experimentos realizados “in vitro”, de hecho, el suero con concentraciones bajas de vitamina D tiene menor capacidad bactericida (Bikle, 2010; Hewison M, 2010; Chistakos S y col, 2010; Güerri RC y col, 2009)).

Recientemente se ha publicado la existencia de un VDRE en el promotor del gen de la catelicidina, comprobándose que la 1,25(OH)₂D₃ induce la expresión de cAMP en monocitos, neutrófilos, etc.,como respuesta a patógenos como Pseudomonas aeruginosa

(Miller J and Gallo RL 2010).

Los efectos de la vitamina D en la inmunidad son:

1)      Induce la diferenciación de monocitos a macrófagos

2)      Aumenta la tasa de fagocitosis

3)      Aumenta la producción de enzimas lisosomiales

4)      Disminuye la producción de interleucina 2 (Il2) (Müller K y col 1996)

La vitamina D interactúa con el sistema inmunitario innato a través de:

1)      Los receptores tipo Toll

2)      El receptor de la vitamina D (VDR)

3)      El péptido antimicrobiano catelicidina

En general, estos hallazgos indican que esta hormona inhibe la respuesta Th1 y puede promover una respuesta Th2.

La European Food Safety Authority (EFSA) concluye en su informe de 2009 que está establecida una relación de causa y efecto entre la ingesta dietética de vitamina D y su contribución al funcionamiento normal del sistema inmune en el ser humano

BIBLIOGRAFÍA GENERAL

1. Bikle DD. Vitamin D: newly discovered actions require reconsideration of physiologic requirements. Trends Endocrinol Metab. 2010 Jun;21(6):375-84. Epub 2010 Feb 10. Review.
2. Christakos S, DV Ajibade, P Dhawan, Fechner AJ, Mady LJ. Vitamina D: metabolismo. Endocrinol Metab Clin North Am.. 2010 Jun; 39 (2) :243-53.
3. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to vitamin D and normal function of the immune system and inflammatory response (ID 154, 159), maintenance of normal muscle function (ID 155) and maintenance of normal cardiovascular function (ID 159) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010; 8(2):1468. [17 pp.]. doi:10.2903/j.efsa.2010.1468. Available online: www.efsa.europa.eu
4. Erkkola M, Kaila M, Nwaru BI, Kronberg-Kippilä C, Ahonen S, Nevalainen J, Veijola R, Pekkanen J, Ilonen J, Simell O, Knip M, Virtanen SM. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year-old children. Clin Exp Allergy. 2009 Jun;39(6):875-82.
5. Güerri RC, Díez A, Mellibovsky  L. Vitamin D as immunity element against infection Med Clin.2009;133(9):344–348
6. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):365-79
7. Lemire JM, Adams JS, Sakai R, Jordan SC. 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by normal human peripheral blood mononuclear cells. J. Clin. Invest 1984;74:657–661.
8. Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity. Dermatol Ther. 2010 Jan;23(1):13-22. Review.
9. Müller K, Bendtzen K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 as a natural regulator of human immune functions. J Investig Dermatol Symp Proc. 1996 Apr;1(1):68-71. Review.
10. Rigby WF, Stacy T, Fanger MW. Inhibition of T lymphocyte mitogenesis by 1,25-dihydroxyvitamin D3 (calcitriol). J. Clin. Invest 1984;74:1451–1455. 
11. Rodrigo Mora J, Iwata M, Ulrich H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol. 2008; 8(9): 685–698.
12. Toubi E, Shoenfeld Y. The role of vitamin D in regulating immune responses. Isr Med Assoc J. 2010 Mar;12(3):174-5

Bibliografía: Inmunidad y Deporte

1. Bishop NC, Gleeson M. Acute and chronic effects of exercise on markers of mucosal immunity. Front Biosci. 2009 Jan 1;14:4444-56.
2. Campbell JP, Riddell NE, Burns VE, Turner M, van Zanten JJ, Drayson MT, Bosch JA. Acute exercise mobilises CD8+ T lymphocytes exhibiting an effector-memory phenotype. Brain Behav Immun. 2009 Aug;23(6):767-75. Epub 2009 Feb 28.
3. Gleeson M. Immune function in sport and exercise. J Appl Physiol. 2007 Aug;103(2):693-9. Epub 2007 Feb 15.
4. Gleeson M, Bishop NC. The T cell and NK cell immune response to exercise. Ann Transplant. 2005;10(4):43-8.
5. Horn P, Kalz A, Lim CL, Pyne D, Saunders P, Mackinnon L, Peake J, Suzuki K. Exercise-recruited NK cells display exercise-associated eHSP-70. Exerc Immunol Rev. 2007;13:100-11.
6. Mastorakos G, Pavlatou M, Diamanti-Kandarakis E, Chrousos GP. Exercise and the stress system. Hormones (Athens). 2005 Apr-Jun;4(2):73-89.
7. Ortega E, Giraldo E, Hinchado MD, Martín L, García JJ, De la Fuente M. Neuroimmunomodulation during exercise: role of catecholamines as 'stress mediator' and/or 'danger signal' for the innate immune response. Neuroimmunomodulation. 2007;14(3-4):206-12. Epub 2007 Dec 5.
8. Timmons BW, Cieslak T. Human natural killer cell subsets and acute exercise: a brief review. Exerc Immunol Rev. 2008;14:8-23.
9. West NP, Pyne DB, Kyd JM, Renshaw GM, Fricker PA, Cripps AW. The effect of exercise on innate mucosal immunity. Br J Sports Med. 2010 Mar;44(4):227-31. Epub 2008 May 22.
10. Whitham M, Fortes MB. Heat shock protein 72: release and biological significance during exercise. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:1328-39.